ABSTRACT
Objective: Sedation/somnolence are major side effects of pharmacotherapies for depression, and negatively affect long-term treatment compliance in depressed patients. Use of mirtazapine (MIR), an atypical antidepressant approved for the treatment of moderate to severe depression with comorbid anxiety disorders, is associated with significant sedation/somnolence, especially in short-term therapy. Nonetheless, studies with human subjects suggest that MIR-induced sedation is transient, especially when high and repeated doses are used. The purpose of this study was to explore the effects of acute and chronic administration of different doses of MIR on sedation in the rat. Methods: Assessment of sedation was carried out behaviorally using the rotarod, spontaneous locomotor activity, and fixed-bar tests. Results: A 15-mg/kg dose of MIR induced sedative effects for up to 60 minutes, whereas 30 mg/kg or more produced sedation within minutes and only in the first few days of administration. Conclusion: These results suggest that 30 mg/kg is a safe, well-tolerated dose of MIR which generates only temporary sedative effects.
Subject(s)
Animals , Male , Hypnotics and Sedatives/pharmacology , Locomotion/drug effects , Mianserin/analogs & derivatives , Antidepressive Agents, Tricyclic/pharmacology , Time Factors , Trazodone/administration & dosage , Trazodone/pharmacology , Body Weight/drug effects , Rats, Wistar , Rotarod Performance Test/methods , Dose-Response Relationship, Drug , Mirtazapine , Mianserin/administration & dosage , Mianserin/pharmacology , Antidepressive Agents, Tricyclic/administration & dosageABSTRACT
Substantial evidence has accumulated that spinally projecting serotonergic neurons modulate nociception. However, the exact receptor subtypes that mediate the antinociceptive response of serotonin within the spinal cord continue to be a subject of debate. Therefore, we explored the effect of serotonergic system on imipramine induced antinociception by using 5-Hydroxytryptamine-3 (5HT3) receptor antagonist ondansetron and 5-Hydroxytryptamine-2 (5HT2) receptor antagonist mianserine, and depletion of brain 5-Hydroxytryptamine (5HT) with p-chlorophenyl alanine (PCPA). Male wistar strain rats were pretreated with either ondansetron (0.5 mg/kg, i.p.) or mianserine (1 mg/kg, i.p.). After 15 minutes, rats received injection of imipramine (10 mg/kg). Nociception was assessed by tail-flick method. Imipramine (2 mg, 5 mg, 10 mg, and 20 mg/kg) produce antinociceptive response in the dose dependent manner. Prior treatment with 5HT3 antagonist, Ondansetron and 5HT2 antagonist, mianserine reduce the antinociceptive response of imipramine. In PCPA treated rats imipramine (10 mg/kg) failed to produce antinociception. These results indicate that the 5HT plays an important role in imipramine induced antinociception.
Subject(s)
Adrenergic Uptake Inhibitors/pharmacology , Animals , Fenclonine/pharmacology , Imipramine/pharmacology , Male , Mianserin/pharmacology , Ondansetron/pharmacology , Pain Measurement/drug effects , Rats , Rats, Wistar , Receptors, Serotonin/drug effects , Receptors, Serotonin, 5-HT3 , Serotonin/metabolism , Serotonin Antagonists/pharmacologyABSTRACT
As autoridades responsaveis pelo licenciamento de drogas em todo mundo compartilham a mesma opiniäo em assegurar que as drogas aprovadas sejam efetivas e ao mesmo tempo seguras. Entretanto, um número relativamente baixo de pacientes expostos à droga em ensaios clìnicos faz com que seja extremamente improvável que reaçöes adversas sérias, mas raras, sejam detectadas precocemente num programa de teste clìnico. Estimativas de incidência de ocorrência de reaçöes adversas raras podem ser realizadas apenas durante a vigilância pós-comercializaçäo do produto. Mortes devido a reaçöes adversas sérias säo menos comuns do que mortes por toxicidade devido a dose excessiva (overdose) com antidepressivos tricìclicos antigos. Nomifensina, por exemplo, foi retirada do mercado depois que ficou demonstrado que ela estava relacionada a sete mortes por milhäo de prescriçöes nenhuma morte por superdosagem, ao passo que a amitriptilina continua a ser usada a despeito de ter sido demonstrada sua associaçäo com 48 mortes por superdosagem por milhäo de prescriçöes. No cálculo do risco/benefìcio, a vantagem da mianserina em termos de segurança aumentada em superdosagem necessita ser avaliada em relaçäo ao risco de discrasia. Os antidepressivos mais novos parecem ser mais seguros do que os antidepressivos tricìclicos antigos. O relatório de Coroner na Inglaterra e Paìs de Gales fornece uma base para os cálculos de toxicidade relativa de diferentes antidepressivos associados com morte por superdosagem e pode ser usado como uma forma independente de vigilância após comecializaçäo. Os antidepressivos tricìclicos antigos com uma média de 30 mortes por milhäo de prescriçöes parecem ser muito mais perigosos em superdosagem que os antidepressivos mais novos. Amitriptilina e dotiepina parecem ser, de longe, os mais perigosos com 46-48 mortes por milhäo de prescriçöes. A relativa segurança em superdosagem com os mais novos antidepressivos como mianserina (seis por milhäo), lofepramina (0) e trazodone (11 por milhäo) säo suportados por estes cálculos. Mianserina tem mostrado reduzir seletivamente os pensamentos suicidas, comparado a maprotilina. Esta caracterìstica foi originalmente atribuìda ao efeito serotoninérgico da mianserina, mediado, talvez, com seu antagonismo receptor 5-HT, 5HT ou 5HT. Dados recentes sugerem, entretanto, que a maprotilina está associada a um aumento de tentativas de suicìdio, comparado ao placebo em tratamento prolongado, o que realça a questäo que outros antidepressivos podem induzir tentativas suicìdas